Στην Προϊστορική εποχή το νησί εμφανίζεται με πολλά ονόματα όπως Λασία, Ιμερτή, Πελασγία, Ίσσα κ.α. Η ιστορία της Λέσβου ξεκινά από τον 16ο αιώνα π.Χ. με την εμφάνιση των πρώτων Πελασγικών φύλων και του ηγέτη τους που έδωσε και το όνομά του στη νήσο. Στη συνέχεια οι Πελασγοί υποδουλώθηκαν από τους Αιολείς.
Σύμφωνα με τη μυθολογία, ο πρώτος έποικός του νησιού ήταν ο γιος του Ήλιου, Μάκαρας, ο πιο φημισμένος από τους μυθικούς βασιλιάδες. Ο Μάκαρος είχε πέντε κόρες: τη Μυτιλήνη, τη Μήθυμνα, την Ίσσα, την Άντισσα και την Αρίσβη, καθώς και τέσσερις γιους: τον Έρεσο, τον Κυδρόλαο, το Νέανδρο και τον Λεύκιππο. Οι κόρες και οι γιοι του Μάκαρα έδωσαν τα ονόματά τους στις κυριότερες πόλεις της Λέσβου, τα οποία υπάρχουν μέχρι σήμερα! Το σημερινό της όνομα "Λέσβος" προέρχεται από τον Λέσβο, γιο του Θεσσαλού ήρωα Λάπηθου, συζύγου της Μήθυμνας.
Η διαδρομή της Λέσβου μέσα στην ιστορία είναι σημαντική και εντυπωσιακή, όπως άλλωστε και πολλών πόλεων και περιοχών της Ελλάδας. Τα αρχαιολογικά ευρήματα μαρτυρούν ότι στο νησί αναπτύχθηκε πολιτισμός αντίστοιχος με το μυκηναϊκό, ο οποίος καταστράφηκε και το νησί ερημώθηκε μετά τον κατακλυσμό του Δευκαλίωνα το 1529 π.Χ. Το 1507 π.Χ. έρχονται οι Πελασγοί και το 1393-1184 π.Χ. την κατοικούν οι Αχαιοί. Το 1000 π.Χ. περίπου ιδρύεται στη Λέσβο η Αιολική αποικία των Πενθιλιδών, η οποία αναπτύσσεται και ακμάζει, επεκτείνοντας την εποικιστική τους δραστηριότητα στην απέναντι μικρασιατική ακτή που πήρε το όνομα "Μυτιληναίων Αιγιαλός". Στην περιοχή αυτή, κοντά στον τάφο του Αχιλλέα, οι Μυτιληναίοι έκτισαν την πόλη Αχίλλειο. Στα μέσα του 7ου αιώνα π.Χ. επεκτείνονται σε όλη την Τρωάδα και γίνονται ισχυρή ναυτική δύναμη. Συμμαχούν με τους Αθηναίους, στη συνέχεια με τους Σπαρτιάτες, τιμωρούνται σκληρά από τους Αθηναίους και ακολουθούν την ίδια πορεία των άλλων αρχαίων ελληνικών πόλεων: ακμή, παρακμή. Στα μέσα του 6ου π.Χ. αιώνα το νησί υποτάχθηκε στους Πέρσες, και απελευθερώθηκε το 479 π.Χ. μετά τη μάχη της Μυκάλης. Αργότερα έγινε μέλος της Αθηναϊκής συμμαχίας.
Στη συνέχεια, ο Ρωμαίοι, οι Βυζαντινοί, οι Σταυροφόροι, οι Σαρακηνοί, οι Λατίνοι ήταν οι κατά καιρούς κατακτητές του νησιού, το οποίο άλλοι λεηλάτησαν και άλλοι ελευθέρωσαν. Στις 14 Οκτωβρίου του 1462 ήλθαν οι Τούρκοι οι οποίοι λεηλάτησαν, έσφαξαν και από τους 100.000 κατοίκους, άφησαν στο νησί μόνο τριάντα χιλιάδες. Η Λέσβος απελευθερώθηκε τον Δεκέμβριο του 1912 και η πλήρης ενσωμάτωσή της με την Ελλάδα έγινε το 1914. Το νησί υπήρξε μάρτυρας μίας ακόμη κατοχής κατά τη διάρκεια του Δευτέρου Παγκοσμίου Πολέμου, όταν ο γερμανικός στρατός το κατέλαβε το 1941. Η κατοχή κράτησε ως το 1944.
